بیس فسفونیک اسید پودرنتال با حجم کوچک اسید برای تزریق

بیس فسفونیک اسید پودرنتال با حجم کوچک اسید برای تزریق

محصول: تزریق اسید زولدرونیک

مشخصات: 4mg / 5ml

استاندارد: BP ، USP

بسته بندی: 10 ویال / جعبه

شرح :

Zoledronic acid injection contains zoledronic acid, a bisphosphonic acid which is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. تزریق اسید زولدرونیک حاوی اسید زولدرونیک ، یک اسید بیس فسفونیک است که مهار کننده جذب استخوان استخوانی است. Zoledronic acid injection 4 mg per 5 mL is available as a sterile liquid concentrate solution for intravenous infusion. تزریق اسید زولدرونیک 4 میلی گرم در هر 5 میلی لیتر به عنوان یک محلول کنسانتره مایع استریل برای تزریق داخل وریدی در دسترس است. Each 5 mL concentrate vial contains 4.264 mg of zoledronic acid monohydrate, equivalent to 4 mg zoledronic acid on an anhydrous basis, 220 mg of mannitol, USP, water for injection, and 24 mg of sodium citrate, USP. هر ویال کنسانتره 5 میلی لیتر حاوی 4.264 میلی گرم اسید زولدرونیک مونوهیدرات ، معادل 4 میلی گرم اسید زولدرونیک به صورت بی آبی ، 220 میلی گرم مانیتول ، USP ، آب برای تزریق و 24 میلی گرم سدیم سیترات ، USP است.

نشانه ها و موارد استفاده:

Zoledronic acid injection is indicated for treatment of Paget's disease of bone in men and women. تزریق اسید زولدرونیک برای معالجه بیماری استخوان پیج در آقایان و خانمها نشان داده شده است. Treatment is indicated in patients with Paget`s disease of bone with elevations in serum alkaline phosphatase of two times or higher than the upper limit of the age-specific normal reference range, or those who are symptomatic, or those at risk for complications from their disease. درمان در بيماران مبتلا به بيماري صفحه استخواني با افزايش قليايي فسفاتاز سرم دو برابر يا بالاتر از حد بالاي مرجع طبيعي سن خاص ، يا افرادي كه علامت دار هستند ، يا افرادي كه در معرض خطر عوارضي هستند ، نشان داده شده است. بیماری.

داروسازی بالینی:

1. مکانیسم عمل

The principal pharmacologic action of zoledronic acid is inhibition of bone resorption. عمل اصلی دارویی اسید زولدرونیک مهار جذب استخوان است. Although the antiresorptive mechanism is not completely understood, several factors are thought to contribute to this action. اگرچه مکانیسم ضد حریق کاملاً درک نشده است ، تصور می شود چندین عامل در این اقدام نقش دارند. In vitro, zoledronic acid inhibits osteoclastic activity and induces osteoclast apoptosis. در شرایط آزمایشگاهی ، اسید زولدرونیک فعالیت پوکی استخوان را مهار می کند و باعث از بین رفتن استئوکلاست می شود. Zoledronic acid also blocks the osteoclastic resorption of mineralized bone and cartilage through its binding to bone. زولدرونیک اسید همچنین از طریق اتصال آن به استخوان ، جذب استخوان استخوانی و غضروف معدنی را مسدود می کند. Zoledronic acid inhibits the increased osteoclastic activity and skeletal calcium release induced by various stimulatory factors released by tumors. اسید زولدرونیک افزایش فعالیت پوکی استخوان و آزاد سازی کلسیم اسکلتی ناشی از عوامل تحریک کننده مختلف منتشر شده توسط تومورها را مهار می کند.

2. فارماکودینامیک

مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به هایپرکلسمی بدخیمی (HCM) نشان داد که تزریق تک دوز تزریق اسید زولدرونیک با کاهش کلسیم و فسفر سرم و افزایش میزان کلسیم ادرار و دفع فسفر همراه است.

Osteoclastic hyperactivity resulting in excessive bone resorption is the underlying pathophysiologic derangement in hypercalcemia of malignancy (HCM, tumor-induced hypercalcemia) and metastatic bone disease. بیش فعالی استئوکلاستیک که منجر به جذب بیش از حد استخوان می شود ، انحطاط اساسی پاتوفیزیولوژیک در هیپرکلسممی بدخیمی (HCM ، هایپرکلسمی ناشی از تومور) و بیماری متاستاتیک استخوان است. Excessive release of calcium into the blood as bone is resorbed results in polyuria and gastrointestinal disturbances, with progressive dehydration and decreasing glomerular filtration rate. ترشح بیش از حد کلسیم در خون به عنوان استخوان در اثر پوسیدگی و اختلال در دستگاه گوارش همراه است ، با کم آبی بدن به تدریج و کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی. This, in turn, results in increased renal resorption of calcium, setting up a cycle of worsening systemic hypercalcemia. این به نوبه خود منجر به افزایش جذب کلیوی کلسیم و ایجاد چرخه بدتر شدن هیپرکلسمی سیستمیک می شود. Reducing excessive bone resorption and maintaining adequate fluid administration are, therefore, essential to the management of hypercalcemia of malignancy. بنابراین ، کاهش جذب بیش از حد استخوان و حفظ تجویز مایعات کافی ، برای مدیریت هیپرکلسممی بدخیمی ضروری است.

Patients who have hypercalcemia of malignancy can generally be divided into two groups according to the pathophysiologic mechanism involved: humoral hypercalcemia and hypercalcemia due to tumor invasion of bone. بیمارانی که مبتلا به هیپرکلسمی بدخیمی هستند ، طبق مکانیسم پاتوفیزیولوژیک درگیر ، معمولاً به دو گروه تقسیم می شوند: هایپرکلسمی هومورال و هیپرکلسمی به دلیل حمله تومور به استخوان. In humoral hypercalcemia, osteoclasts are activated and bone resorption is stimulated by factors such as parathyroid hormone-related protein, which are elaborated by the tumor and circulate systemically. در هیپرکلسمی هومورال ، استئوکلاستها فعال می شوند و جذب استخوان توسط عواملی مانند پروتئین مرتبط با هورمون پاراتیروئید ، که توسط تومور شرح داده می شود تحریک می شود و بصورت سیستماتیک گردش می کند. Humoral hypercalcemia usually occurs in squamous cell malignancies of the lung or head and neck or in genitourinary tumors such as renal cell carcinoma or ovarian cancer. هیپرکلسمی هومورال معمولاً در بدخیمی سلولهای سنگفرشی ریه یا سر و گردن یا در تومورهای تناسلی مانند کارسینوم سلول کلیوی یا سرطان تخمدان رخ می دهد. Skeletal metastases may be absent or minimal in these patients. متاستازهای اسکلتی ممکن است در این بیماران وجود نداشته باشد یا حداقل باشد.

Extensive invasion of bone by tumor cells can also result in hypercalcemia due to local tumor products that stimulate bone resorption by osteoclasts. تهاجم گسترده به استخوان توسط سلولهای تومور همچنین می تواند به دلیل داشتن محصولات توموری موضعی باعث تحریک جذب استخوان توسط استئوکلاست ها شود. Tumors commonly associated with locally mediated hypercalcemia include breast cancer and multiple myeloma. تومورهایی که معمولاً با هیپرکلسمی واسطه موضعی همراه هستند شامل سرطان پستان و میلوما متعدد است.

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia, since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. سطح کلسیم کلسیم سرم در بیمارانی که مبتلا به هیپرکلسممی بدخیم هستند ممکن است شدت هیپرکلسممی را منعکس نکند ، زیرا هیپوآلبومینمی همزمان همراه است. Ideally, ionized calcium levels should be used to diagnose and follow hypercalcemic conditions; در حالت ایده آل ، از میزان کلسیم یونیزه شده برای تشخیص و پیروی از شرایط قند خون استفاده می شود. however, these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. با این حال ، این موارد در بسیاری از شرایط بالینی معمولاً یا به سرعت در دسترس نیست. Therefore, adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium, CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; بنابراین ، تنظیم کل کلسیم سرم برای تفاوت در سطح آلبومین (کلسیم سرم اصلاح شده ، CSC) اغلب به جای اندازه گیری کلسیم یونیزه شده مورد استفاده قرار می گیرد. several nomograms are in use for this type of calculation [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. چندین نوع اسناد برای این نوع محاسبه در حال استفاده هستند [رجوع کنید به DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)].

3. فارماکوکینتیک

اطلاعات فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به هایپرکلسمی در دسترس نیست.

توزیع

Single or multiple (q 28 days) 5-minute or 15-minute infusions of 2, 4, 8 or 16 mg zoledronic acid injection were given to 64 patients with cancer and bone metastases. تزریق منفرد یا چندگانه (سؤال 28 روزه) 5 دقیقه یا 15 دقیقه‌ای تزریق اسید زولدرونیک 2 ، 4 ، 8 یا 16 میلی گرم به 64 بیمار مبتلا به سرطان و متاستاز استخوان داده شد. The postinfusion decline of zoledronic acid concentrations in plasma was consistent with a triphasic process showing a rapid decrease from peak concentrations at end of infusion to less than 1% of Cmax 24 hours postinfusion with population half-lives of t1/2α 0.24 hours and t1/2β 1.87 hours for the early disposition phases of the drug. کاهش پس از تزریق غلظت اسید زولدرونیک در پلاسما سازگار با یک فرآیند تری فازیک بود که نشان دهنده کاهش سریع غلظت اوج در انتهای انفوزیون به کمتر از 1٪ از Cmax 24 ساعت پس از تزریق با تزریق نیمه عمر جمعیت t1 / 2α 0.24 ساعت و t1 / 2β 1.87 ساعت برای مراحل اولیه تزریق دارو. The terminal elimination phase of zoledronic acid was prolonged, with very low concentrations in plasma between Days 2 and 28 postinfusion, and a terminal elimination half-life t 1/2γ of 146 hours. مرحله حذف ترمینال اسید زولدرونیک طولانی شد ، با غلظت های بسیار کم در پلاسما بین روزهای 2 و 28 پس از تزریق ، و یک نیمه عمر حذف 1 / 2γ از ترمینال 146 ساعت. The area under the plasma concentration versus time curve (AUC0-24h) of zoledronic acid was dose proportional from 2 to 16 mg. منطقه تحت غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان (AUC0-24h) اسید زولدرونیک از دوز متناسب از 2 تا 16 میلی گرم بود. The accumulation of zoledronic acid measured over three cycles was low, with mean AUC0-24h ratios for cycles 2 and 3 versus 1 of 1.13 ± 0.30 and 1.16 ± 0.36, respectively. تجمع اسید زولدرونیک بیش از سه چرخه اندازه گیری شد ، با میانگین نسبت AUC0-24h برای چرخه 2 و 3 در مقابل 1 از 30 ± 0.13 1. 1.13 و 0.36 1. 1.16 ، به ترتیب.

مطالعات in vitro و ex-vivo میل کم اسید زولدرونیک به اجزای سلولی خون انسان را نشان داد ،

با میانگین غلظت خون به پلاسما 0.59 در محدوده غلظت 30 نانوگرم در میلی لیتر به 5000 نانوگرم در میلی لیتر.

در شرایط آزمایشگاهی ، اتصال پروتئین پلاسما کم است ، با کسر نامحدود از 60٪ در 2 نانوگرم در میلی لیتر تا 77٪ در 2000 نانوگرم در میلی لیتر اسید زولدرونیک.

متابولیسم

Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro. زولدرونیک اسید آنزیم های P450 انسانی را در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کند. Zoledronic acid does not undergo biotransformation in vivo. زولدرونیک اسید در داخل بدن از طریق انتقال بیولوژیکی دستخوش تغییر نمی شود. In animal studies, less than 3% of the administered intravenous dose was found in the feces, with the balance either recovered in the urine or taken up by bone, indicating that the drug is eliminated intact via the kidney. در مطالعات حیوانی ، کمتر از 3 درصد از دوز داخل وریدی تجویز شده در مدفوع یافت شد ، با تعادل موجود در ادرار بهبود یافته یا توسط استخوان گرفته شد ، این نشان می دهد که این دارو از طریق کلیه دست نخورده از بین می رود. Following an intravenous dose of 20 nCi 14C-zoledronic acid in a patient with cancer and bone metastases, only a single radioactive species with chromatographic properties identical to those of parent drug was recovered in urine, which suggests that zoledronic acid is not metabolized. پس از دوز داخل وریدی 20 nCi 14C-zoledronic اسید در بیمار مبتلا به سرطان و متاستازهای استخوانی ، تنها یک گونه رادیواکتیو تنها با خصوصیات کروماتوگرافی یکسان با مواد مخدر والدین در ادرار بهبود یافت ، که نشان می دهد اسید زولدرونیک متابولیزه نمی شود.

دفع

In 64 patients with cancer and bone metastases, on average (± sd) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours, with only trace amounts of drug found in urine post-Day 2. The cumulative percent of drug excreted in the urine over 0 to 24 hours was independent of dose. در 64 بیمار مبتلا به سرطان و متاستازهای استخوانی ، به طور متوسط ​​(± sd) 39 ± 16 of از دوز اسید زولدرونیک تجویز شده طی 24 ساعت در ادرار بهبود یافت ، تنها مقدار کمی از داروهای موجود در ادرار بعد از روز 2 تجمع می یابد. درصد داروهای دفع شده در ادرار بیش از 0 تا 24 ساعت مستقل از دوز بودند. The balance of drug not recovered in urine over 0 to 24 hours, representing drug presumably bound to bone, is slowly released back into the systemic circulation, giving rise to the observed prolonged low plasma concentrations. تعادل دارویی که در ادرار بیش از 0 تا 24 ساعت بهبود نیافته است ، نمایانگر دارویی است که احتمالاً به استخوان بسته شده است ، به آرامی به گردش سیستمیک باز می شود و باعث افزایش غلظت پلاسما در طولانی مدت مشاهده می شود. The 0 to 24 hour renal clearance of zoledronic acid was 3.7 ± 2 L/h. ترخیص کالا از گمرک کلیه 0 تا 24 ساعته اسید زولدرونیک 2 3. 7/3 لیتر در ساعت بود.

Zoledronic acid clearance was independent of dose but dependent upon the patient's creatinine clearance. ترخیص کالا از گمرک اسید زولدرونیک از دوز مستقل بود اما بستگی به ترخیص کالا از گمرک کراتینین بیمار داشت. In a study in patients with cancer and bone metastases, increasing the infusion time of a 4-mg dose of zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/mL versus 264 ± 86 ng/mL) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng xh/mL versus 420 ± 218 ng xh/mL). در یک مطالعه در بیماران مبتلا به سرطان و متاستازهای استخوانی ، افزایش زمان تزریق دوز 4 میلی گرم اسید زولدرونیک از 5 دقیقه (5 نفر) به 15 دقیقه (7 نفر) منجر به کاهش 34 درصدی اسید زولدرونیک شد. غلظت در انتهای انفوزیون ([میانگین ± SD] 40 ± 118 نانوگرم در میلی لیتر در مقابل 864 نانوگرم در میلی لیتر) و افزایش 10 درصدی در کل AUC (116 ± 378 نانوگرم / میلی لیتر در مقابل 218 ng 218 نانوگرم) / میلی لیتر) The difference between the AUC means was not statistically significant. تفاوت بین میانگین AUC از نظر آماری معنی دار نبود.

جمعیت ویژه

اطفال

تزریق اسید زولدرونیک برای استفاده در کودکان نشان داده نشده است [به استفاده از PEDIATRIC (8.4) مراجعه کنید.

سالمندان

فارماکوکینتیک اسید زولدرونیک از نظر سن در بیماران مبتلا به سرطان و متاستازهای استخوانی که از سن 38 تا 84 سال بودند ، تحت تأثیر سن قرار نگرفت.

مسابقه

تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک در بین بیماران ژاپنی و آمریکای شمالی (قفقاز و آمریکای آفریقایی) با سرطان و متاستازهای استخوانی نشان نداد.

نارسایی کبدی

هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر نقص کبدی بر فارماکوکینتیک اسید زولدرونیک انجام نشده است.

نارسایی کلیه

The pharmacokinetic studies conducted in 64 cancer patients represented typical clinical populations with normal to moderately impaired renal function. مطالعات فارماکوکینتیک انجام شده در 64 بیمار سرطانی جمعیت بالینی معمولی با عملکرد کلیوی با اختلال نرمال تا متوسط ​​را نشان داد. Compared to patients with normal renal function (N=37), patients with mild renal impairment (N=15) showed an average increase in plasma AUC of 15%, whereas patients with moderate renal impairment (N=11) showed an average increase in plasma AUC of 43%. در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی (N = 37) ، بیماران مبتلا به نقص کلیوی خفیف (15 نفر = N) میانگین افزایش در AUC پلاسما 15٪ نشان داد ، در حالی که بیماران مبتلا به نقص متوسط ​​کلیوی (11 نفر = N) متوسط ​​افزایش را نشان داد AUC پلاسما٪ 43 Limited pharmacokinetic data are available for zoledronic acid injection in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min). داده های فارماکوکینتیک محدود برای تزریق اسید زولدرونیک در بیماران با نارسایی کلیوی شدید (ترخیص کالا از گمرک کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) در دسترس است. Based on population PK/PD modeling, the risk of renal deterioration appears to increase with AUC, which is doubled at a creatinine clearance of 10 mL/min. بر اساس مدل سازی PK / PD جمعیت ، به نظر می رسد خطر زوال کلیه با AUC افزایش می یابد ، که در یک ترخیص کالا از گمرک کراتینین 10 میلی لیتر در دقیقه دو برابر می شود. Creatinine clearance is calculated by the Cockcroft-Gault formula: ترخیص کالا از گمرک کراتینین توسط فرمول Cockcroft-Gault محاسبه می شود:

فرمول

Zoledronic acid injection systemic clearance in individual patients can be calculated from the population clearance of zoledronic acid injection, CL (L/h)=6.5(CLcr/90)0.4. ترخیص کالا از گمرک سیستمیک تزریق زولدرونیک در بیماران جداگانه می تواند از میزان ترخیص جمعیت از تزریق اسید زولدرونیک ، CL (L / ساعت) = 6.5 (CLcr / 90) 0.4 محاسبه شود. These formulae can be used to predict the zoledronic acid injection AUC in patients, where CL = Dose/AUC0-∞. این فرمول ها را می توان برای پیش بینی تزریق اسید زولدرونیک اسید در بیماران ، که در آن CL = دوز / AUC0-used استفاده می شود. The average AUC0-24 in patients with normal renal function was 0.42 mg•h/L and the calculated AUC0-∞ for a patient with creatinine clearance of 75 mL/min was 0.66 mg•h/L following a 4-mg dose of zoledronic acid injection. میانگین AUC0-24 در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی 42/0 میلی گرم در ساعت و محاسبه AUC0-برای بیمار با ترخیص کالا از گمرک کراتینین 75 میلی لیتر در دقیقه 0.66 میلی گرم در ساعت / L به دنبال دوز 4 میلی گرم زولدرونیک بود. تزریق اسید However, efficacy and safety of adjusted dosing based on these formulae have not been prospectively assessed. با این حال ، اثربخشی و ایمنی دوز تنظیم شده بر اساس این فرمول ها به صورت آتی ارزیابی نشده اند.